據西北大學黨委宣傳部今天清晨通報，北京時間1月28日凌晨，《自然》（Nature）雜志發表了西北大學生命科學與醫學部功能基因組學研究組嚴健教授團隊及其合作者的最新研究成果《系統解析非編碼DNA突變對轉錄因子結合的影響》，在國際上首次公布了該團隊成功利用SNP-SELEX技術，分析人類基因組中95886個常見的非編碼位點突變對270個轉錄因子蛋白質結合的影響，研究結果為揭示2型糖尿病等復雜疾病的遺傳機制提供了重要的理論依據，是后基因組時代的一項突破性研究進展。SNP-SELEX技術為全面、快速解析代謝疾病、癌癥等遺傳疾病的分子機理，尋找診斷、治療的靶標提供了新的思路與策略。

這是西北大學生命科學與醫學部自成立以來的首篇Nature雜志論文，也是以西北大學為第一作者單位在Nature和Science正刊發表的第16篇論文，是西北大學科學研究多點突破的標志性成果。

一般來說，人與人之間在基因組DNA序列上存在約千分之一甚至更小的差異，這些差異往往導致了個體間遺傳性狀的差別。比如，在同樣生活環境下，有的個體患2型糖尿病的風險更高。目前的遺傳學研究主要利用全基因組關聯分析（GWAS）尋找與復雜遺傳疾病關聯的基因位點，但GWAS在找到基因序列差異與疾病風險關聯的時候，并不能同時反映出這種關聯背后的原理，這就阻礙了我們從關聯中尋找預防和治療這些疾病的分子靶標，成為一直困擾遺傳學和醫學研究者的一大難題。

《系統解析非編碼DNA突變對轉錄因子結合的影響》以遺傳研究已有基礎較為豐富的2型糖尿病為基礎，從已知與該病關聯的突變入手，以高通量手段揭示了大量突變在分子水平的生物學功能，并驗證了部分突變引起細胞代謝變化的原理，為2型糖尿病的臨床治療提供了重要的理論基礎。論文共同通訊作者之一、第一作者嚴健說：“之前的類似研究都是以單個或幾個突變作為對象，這樣要完全了解2型糖尿病這樣同時受到幾百上千個突變影響的復雜疾病，在短時間內是無法完成的，大大阻礙了開發治療手段的進程。而這項研究一下子就解決了近10萬個突變的分子機制問題，是一項重大突破?！?/p>

任兵表示：“目前我們的研究只包含了270個轉錄因子的SNP-SELEX數據，相比人類基因組中存在的1200-2000個轉錄因子還僅僅是一小部分。因此，我們的研究還會繼續，期待能夠全面了解非編碼SNP的分子功能?！?/p>

嚴健同時介紹：“以此為基礎，我們相信類似的研究手段可以進一步擴展到其他遺傳疾病的研究中，包括腸癌、前列腺癌等，將對解釋這類疾病的遺傳特性，找到臨床診斷的分子標記物等工作，都具有建議和指導作用?！?/p>

該研究所產生的這些數據在后GWAS時代，對于揭示突變位點，尤其是非編碼突變的分子機理，以及疾病的遺傳模型有著重要的意義。

據了解，嚴健帶領的功能基因組研究團隊自2018年建立以來，在非編碼基因組功能方向的研究取得了一系列重大突破。此前，嚴健還以通訊作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通訊》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等國際知名期刊發表論文多篇。

該成果由中國西北大學、美國路德維西癌癥研究所（任兵教授團隊，本文共同通訊作者）、瑞典卡羅林斯卡醫學院（Jussi Taipale教授團隊，本文共同通訊作者）等單位合作完成。論文共同第一作者為西北大學嚴健教授、美國加州大學圣迭戈分校邱耘疆博士、巴西帕拉聯邦大學的André M Ribeiro dos Santos博士。通訊作者為嚴健、任兵、Jussi Taipale教授。

近年來，西北大學在持續推進“一院一策”改革的基礎上，逐步打破學科邊界，圍繞學科交叉融合，促進學術協同創新，加快論證推進相關學科大部的建立。生命科學與醫學部作為學校首家學部制試點單位，立足“大健康”學科集群，凝練和突出生物與醫學學科優勢特色，構建跨學科創新團隊，建設大平臺、承擔大項目、產出大成果，逐步形成了面向國家需求、服務區域發展、彰顯西大特色的“大健康”學科內涵式發展新路徑。

鏈接：什么是全基因組關聯分析（GWAS）？

全基因組關聯分析（GWAS）是廣泛用于尋找復雜遺傳疾病關聯基因的重要手段。目前，全世界范圍內已開展了4000多項GWAS研究，發現了超過10萬個與各種疾病以及重要生理性狀關聯的基因位點。

但GWAS在找到基因序列差異與疾病風險關聯的時候，并不能同時反映出這種關聯背后的原理，這就阻礙了我們從關聯中尋找預防和治療這些疾病的分子靶標，成為一直困擾遺傳學和醫學研究者的一大難題。

近年來，越來越多的研究表明，這些疾病風險位點大部分位于基因組非編碼區域，它們并不會改變蛋白質的序列與結構，而可能在基因表達調控上發揮作用。例如這些突變位點能夠改變一些序列特異性結合蛋白與DNA結合的親和力，從而影響下游目標基因的調控作用。但是，搞清楚一個位點突變的分子機理往往需要大量的時間和人力投入，單個突變一般需要有經驗的研究組2-3年的時間完成，而且實驗室之間、實驗系統之間的差異還會干擾數據之間的可比性?？紤]到目前已積累超過10萬個疾病關聯位點，而且GWAS還遠遠沒有到達平臺期出現飽和，隨著研究手段的進一步改進，這樣的位點還會越來越多。因此亟需開發一種可以高通量、系統性的辦法來研究這些突變位點的分子功能。

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